肿瘤细胞竟趁人睡着快速转移、扩散！癌症啊癌症，你不讲“武德”

嘻嘻哈哈

睡觉有多重要？

对于每天疲于应对繁重的工作、push的老板、复杂的人际关系的“打工人”来说，睡觉简直就是“返城回血”的存在。正所谓“中午不睡，下午崩溃；晚上不睡，一天崩溃”，充足的睡眠令人头脑灵活且精力十足；另一方面，现代科学也表明，良好的睡眠还具有促进新陈代谢、增加记忆力、提高身体免疫力等优点。不得不说，睡觉是除了吃饭之外最受人重视的一项活动。

然而，就是这样看似“百利而无害”的睡觉，近日却“翻车”了。一项发表在国际顶尖学术期刊Nature上题为：The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep的研究论文列举出了一项令人出乎意料的“睡眠副作用”——当你躺在被窝里酣然入睡时，体内的肿瘤细胞可能趁你睡着“偷摸地”随着血液循环快速转移，完成扩散！



在这一过程中，循环肿瘤细胞（CTC）扮演了重要角色。恶性肿瘤往往会通过血液传播转移到身体的其他器官，而肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤细胞侵入到原发肿瘤的周围组织中，进入血液和淋巴管系统，形成CTC，并转运到远端组织，随后再渗出，适应新的微环境，最终“播种”、“增殖”、“定植”、形成转移灶。因此，血液中的CTC水平也被视为评估肿瘤转移程度的重要依据。

在这项研究中，为了调查循环肿瘤细胞的转移特征，研究人员招募了30名女性乳腺癌患者，其中21名患者为早期乳腺癌（无转移），9名患者为IV期转移性疾病。相同的是，她们都处于未接受治疗或暂时停止治疗的状态。随后，研究人员分别在白天活动期（上午10点）和晚上熟睡期（凌晨四点）收集了她们的血液样本。出乎意料的是，分析结果显示在熟睡期间采集的血液样本中循环肿瘤细胞竟高达78.3%！


左图，人类昼夜节律；右图，显示在早期或晚期乳腺癌患者的休息期和活动期分离的单个CTC、CTC簇和CTC-WBC簇的百分比

“日落而息”竟然还助长了癌细胞扩散！为了搞明白这匪夷所思的结果究竟是“偶然偏差”还是“科学真理”，研究人员设计了一批乳腺癌小鼠模型，进行更深层次的分析。有趣的是，与乳腺癌患者的数据一致，超过90%的循环肿瘤细胞出现在小鼠睡眠阶段；并且，由于小鼠昼伏夜出的生活习性，它们的乳腺癌肿瘤在日间转移更加活跃。



小鼠昼夜节律及时间动力学分析CTC计数

那么，小鼠体内的肿瘤扩散究竟是否由于昼夜节律呢？基于这一疑问，科学家人为破坏了小鼠的生物钟，令其作息混乱，并在一段时间后重新对血液样本进行分析。结果发现与正常小鼠相比，节律混乱的小鼠单个CTC的数量减少了38~282倍，CTC簇也减少了63~484倍，并且原发性肿瘤大小没有变化。很显然，即使扰乱了小鼠的昼夜节律，它们体内的肿瘤转移仍然是在休息（睡眠）时上升，活动（清醒）时下降。


小鼠昼夜节律受损后CTC含量

这时，研究人员的脑海中迸发出了一个问题：CTC除了在睡眠阶段增加外，是否在昼夜节律的不同阶段也具有不同的转移潜力呢？

带着这个猜想，他们构建了异种小鼠移植模型，在昼夜节律的不同时间点ZT0、ZT4（对应小鼠休息时间）、ZT12、ZT16（对应小鼠活动时间）收集自发脱落的CTCs，并通过尾静脉注射到小鼠体内，以测定CTC的直接转移能力。令人惊喜的是，大多数肿瘤转移发生在ZT4（小鼠睡眠时间），表明在休息期脱落的CTC转移能力也更强。


将小鼠自发脱落的CTC通过尾静脉注射到无肿瘤小鼠，在昼夜节律的不同时间点（ZT0、ZT4、ZT12、ZT16）测量其直接转移能力

研究人员对这些循环肿瘤细胞进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，有丝分裂相关基因在休息期显著上调。与活动期脱落的循环肿瘤细胞相比，睡眠期脱落的循环肿瘤细胞会分裂得更快，因此具有更高的肿瘤转移倾向。


对乳腺癌患者的CTC进行单细胞RNA测序

那么，问题来了——既然体内循环肿瘤细胞的扩散受昼夜节律的影响，那么与节律相关的激素，是否可以调节CTC的转移呢？这一灵感顿时鼓舞了研究人员，他们发现这种增强的肿瘤转移能力的确会受到昼夜节律调节激素（如睾丸激素和糖皮质激素）作用的影响，并且它们决定了循环肿瘤细胞的生成动力学。


节律激素调节CTC血管内渗入

讲到这里，想必广大读者不禁要抱着自己的枕头瑟瑟发抖、不敢入睡了。其实不然，这项研究的意义更多的在于启发肿瘤学家或医生应当为癌症患者在特定时间进行检测和治疗。

正如通讯作者Aceto所说：“我的一些同事在清晨或傍晚工作。有时候，他们也会在不固定的时间分析血液样本。这项研究告诉我们，医疗工作人员可能需要系统地记录他们进行组织活检的时间，这将有助于得出更具可比性的数据。”