原发性肝癌研究的回顾与展望

　　肝癌的预后 在一些研究中心已有明显的改善。如上海医科大学肝癌研究所（简称我所）住院肝癌病人的10年生存率已由1959－1978年的6.1%提高到1979-1999年的29.9%，已有415位肝癌患者生存5年以上，其中119人生存10年以上。但就整个肝癌人群而言，预后的改善仍十分缓慢。美国比较1974-76年和1986-93年这两个阶段肝癌的相对5年生存率，白人仅由4%上升为6%，黑人则由1%上升为4%。我国江苏启东肝癌5年相对生存率70年代为2.2%，而80年代仅为2.3%。上海1988-91年的肝癌相对5年生存率为4.4%。以下仅略述近3年的进展与展望。

　　一、 肝癌的病因研究

　　肝癌的病因因素因不同地区而异，但大多有乙型（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的背景。乙型肝炎多见于我国和东南亚地区，而丙型肝炎则多见于发达国家（如日本、法国、意大利等）。近年报道，我国肝癌病人有HbsAg或抗HCV者分别为63.2%和11.2%（Zhang等1998），泰国则分别为65%和17%（Tangkijvanich等1999）。日本有报道肝癌病人血清或组织中HBV和／或HCV标记阳性率高达98.2%(Kubo等1999)。HBV和HCV感染对肝癌的发生有相加的作用（Tsai等1997）。HCV-1b型感染的肝硬化发生肝癌的危险性高于感染HCV其他者型者（Bruno等1997，Tanaka等1998，Tagger等1999）。尽管肝癌病人中也有HGV的感染，但其在肝癌的发病中并非起主导作用（Lightfoot等1997，Kanda等1997，Cao等1998，Hollingsworth等1998，Abe等1998）。关于输血传播的病毒（TTV）感染与肝癌的关系也没有足够的证据（Tagger等1999）。然而也有作者认为HGV仍不能完全排除（Tagger等1997，Yuan等1999）。也有发现非甲非乙相关肝癌中TTV的检出率不低，提示TTV与肝癌可能有潜在关系（Nakagawa等1999）。而我国，HBV和HCV、饮食中黄曲霉毒素（AFB1）的摄入以及饮水污染（如微囊毒素）仍为肝癌主要病因因素。最近一个研究提示黄曲霉毒素的代谢物M1（AFM1）与肝癌有重要关系（Sun1999）。

　　Mandishona等（1998）报道，在非洲黑人中，食物中铁过量的肝癌危险性为没有铁过量者的4.1倍。日本证实饮酒和吸烟均为肝癌的危险因素，且二者有协同作用（Mukaiya等1998，Kuper等2000，Mori等2000）。意大利肝癌的归因分析，大量饮酒占45%，HCV占36%，HBV占22%（Donato等1997）。糖尿病可解析意大利8%的肝癌病人（Lavecchia等1997）。在HCV肝硬化的病人中，谷丙转氨酶（SGPT、ALT）越高，发生肝癌者越快越多（Tarao等1999）。家族史也是一个独立的因素（Donato etal 1999）。

　　同时有AFB1和HBV感染者肝癌的危险性更高，提示二者的协同作用；此外AFB1相关肝癌常有p53抑癌基因在249密码子的突变，提示其分子发病基制（Lunn等1997）。通过转基因鼠模型也观察到HBV、AFB1、p53突变和男性这四个因素是如何相互作用而导致肝癌的（Ghebranious等1998）。

　　关于HBV感染如何导致肝癌，研究最多者为HBV的X蛋白。Yu等（1999）报告，HBV-X转基因鼠肝癌的发生率高达86%。另一个报告发现在肝癌组织中X蛋白的结构常发生改变，提示突变的X基因在 HBV相关肝癌的癌变中可能起一定作用（Poussin等1999）。再者，HBV-X可能通过上调IL-6导致肝脏炎症并最终导致肝癌（Lee等1998）。HBV的preS1还可能通过反式激活转化生长因子（TGF）而致癌（Ono等1998）。也有发现TGF与HbsAg在肝细胞增殖和癌变中有协同作用（Jakubczak等1997）。

　　近年文献报道，用干扰素治疗HBV，5年后发生肝癌的比例治疗组为7%，而对照组达19.6%（Ikeda等1998）。有报道，Oltipraz（奥替普拉，一种治疗血吸虫的药物）可以在大鼠中抑制黄曲霉毒素B1所诱发的肝癌，从而有作为肝癌化学预防的潜在价值（Wang等1999）。

　　用萤光原位杂交（FISH）和流式细胞仪（FCM）分析，发现在肝癌癌变过程中有多个染色体的畸变，如第16、17和18对染色体（Kato等1998）。在肝癌癌变相关的分子水平变化中，血管内皮生长因子（VEGF）在与内皮细胞的配合下可能起重要作用。用CD34作为肿瘤新生血管的染色，观察到腺瘤样增生（adenomatous hyperplasia,AH）已有阳性的染色，说明AH中已有部分癌变。然而，过去认为肝细胞发育不良（liver cell dysplasia）是癌前期病变，现在认为它可能是肝癌经常伴随的现象，而不一定是癌前期病变（L(责任编辑：抗癌在线)